簡訊：我學(xué)者揭示肝轉(zhuǎn)移癌免疫逃逸新機(jī)制及靶向治療策略
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記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部曾筑天課題組研究揭示了肝轉(zhuǎn)移癌逃逸肝臟駐留巨噬細(xì)胞（Kupffer cells, KC）免疫監(jiān)視的新機(jī)制，相應(yīng)開發(fā)了原位靶向擴(kuò)增并重塑KC抗腫瘤功能的新方法，在多種終末期肝轉(zhuǎn)移癌動物模型中實現(xiàn)了腫瘤清除，從而為臨床上轉(zhuǎn)移性肝癌的免疫治療策略開發(fā)提供了新思路。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)期刊《臨床研究雜志》。
超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，其中腫瘤肝轉(zhuǎn)移十分常見并且預(yù)后極差。當(dāng)前對于肝轉(zhuǎn)移癌的臨床治療手段依舊有限，且由于肝臟免疫耐受特性使其對基于T細(xì)胞的免疫治療策略響應(yīng)不佳，亟需開發(fā)更為有效的免疫治療方案。
肝臟中駐扎著機(jī)體數(shù)目最多的一群組織巨噬細(xì)胞—KC，因其超強(qiáng)的吞噬功能和極快的免疫響應(yīng)速度構(gòu)成了肝臟天然免疫監(jiān)視的核心環(huán)節(jié)。研究人員通過特異性清除KC證實其在腫瘤肝轉(zhuǎn)移早期發(fā)揮著重要的抗腫瘤功能，而在肝轉(zhuǎn)移癌后期發(fā)生了功能失調(diào)。進(jìn)一步結(jié)合臨床樣本和動物模型，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌可逐步誘發(fā)癌旁KC選擇性丟失，致使其無法進(jìn)入癌灶發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。基于此發(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)了攜帶CRISPR-CasΦ元件的低毒性工程化大腸桿菌，可特異性靶向KC并對其實現(xiàn)原位基因編輯。
研究人員通過此方法定向失活KC中調(diào)控巨噬細(xì)胞增殖及功能的兩個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子：c-Maf和MafB，可以誘導(dǎo)癌旁KC急劇擴(kuò)增并發(fā)生促炎性功能轉(zhuǎn)變，從而顯著增強(qiáng)了KC在癌灶中的浸潤及其對腫瘤細(xì)胞的啃噬作用，進(jìn)而重塑腫瘤免疫微環(huán)境并誘發(fā)了長時有效的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。這一策略在黑色素瘤、結(jié)直腸癌和肺癌等多種腫瘤肝轉(zhuǎn)移終末期小鼠模型上有效實現(xiàn)了腫瘤清除。
研究人員表示，這項研究為原位操控肝臟巨噬細(xì)胞命運及功能提供了新方法，對肝轉(zhuǎn)移癌等肝臟疾病防控具有潛在應(yīng)用價值，也為基于巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療帶來了新思路。
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